A erva volúvel – O princípio ativo da maconha e indústria farmacêutica

Fonte: Folha de São Paulo

Por Rafael Garcia *17 / 6 / 2007

Para o descobridor do princípio ativo da maconha, Raphael Mechoulam, a única coisa que impede os derivados da Cannabis de invadirem o mercado são os relações públicas da indústria farmacêutica

O potencial medicinal de derivados da maconha já está mais que evidente, e as grandes empresas farmacêuticas só estão se voltando para ele de maneira tímida “por uma questão de relações públicas”. Essa é a opinião do cientista que provavelmente é quem mais entende da bioquímica da Cannabis no mundo, Raphael Mechoulam, da Universidade Hebraica de Jerusalém. Ele diz acreditar, afinal, que a planta vai triunfar.

Conhecido como descobridor do THC -tetrahidrocanabinol, a molécula responsável pelo efeito psicoativo da planta-, o pesquisador bulgaro-israelense também foi o pioneiro que elucidou o mecanismo de funcionamento da maconha no organismo, e deu origem a um novo campo nas neurociências. Quando Israel já pesquisava a planta, na década de 1960, os EUA ainda se recusavam a fazê-lo, alegando que a droga era apenas “um problema da América do Sul”. Enquanto químicos americanos tinham restrições para trabalhar, Mechoulam tinha liberdade para “experimentos caseiros”, como o primeiro bolo da história recheado com THC purificado.

Hoje, Mechoulam diz ser contra o “uso aberto” da maconha, mas continua um dos defensores mais ativos do uso da planta e do THC com fins medicinais. Seu último artigo científico, na revista “Science”, descreve o mecanismo com que o THC é capaz de controlar uma alergia em camundongos. O aspecto mais importante do trabalho foi mostrar que o derivado da maconha interfere em mecanismos imunológicos básicos. Moléculas canabinóides (derivadas da Cannabis), portanto, têm bom potencial terapêutico para tratar doenças inflamatórias, incluindo a esclerose múltipla e a diabetes.

Vinte anos atrás, porém, a despeito da descoberta do THC, ninguém sabia muito bem como a maconha age no cérebro. E foi outra descoberta de Mechoulam que permitiu avançar no conhecimento. Em 1992, seu grupo identificou a anandamida, uma molécula extremamente similar ao THC, só que endógena: produzida pelo próprio corpo humano.

Ao investigar a função dessa substância e de outros canabinóides endógenos descobertos em seguida, os cientistas constataram que eles têm ação não apenas na psique, mas na regulação de dezenas de processos fisiológicos. Ansiedade, apetite, sono, estresse, dor, atividade cardíaca, memória e depressão são só alguns deles.

A descoberta da anandamida e de seus receptores -as moléculas que ativam uma determinada função numa célula ao captar os canabinóides- provocou uma verdadeira “febre” na neurociência com o número de estudos publicados sobre o assunto subindo exponencialmente nos últimos 15 anos. Em entrevista à Folha, Mechoulam diz o que espera do estudo dos endocanabinóides e conta como tudo começou.

FOLHA – Seu último trabalho mostra que os canabinóides controlam uma dermatite crônica. Já dá para saber se a gama de inflamações tratáveis por derivados de Cannabis é mais abrangente que isso?

RAPHAEL MECHOULAM – Sim. Definitivamente, inflamação é uma coisa na qual os canabinóides são importantes, e não são apenas aquelas paras a quais se viu isso no momento. Nós já tínhamos descoberto há uns dois anos que o 2AG -um dos canabinóides endógenos- reduz o nível do chamado fator de necrose tumoral, que é uma proteína central em inflamação. E acreditamos que ainda existam outros também.

FOLHA – Se os canabinóides têm papel em inflamação, eles podem ser usados contra doenças auto-imunes em que o sistema imune ataca o próprio organismo?

MECHOULAM – Definitivamente, sim. Quando descobrimos que esse composto exógeno -o canabidiol vem da planta, não do nosso cérebro- age em artrite reumatóide, uma doença auto-imune, fomos analisar outras. Uma delas, claro, foi a diabetes. Quando pegamos canabidiol e demos para uma linhagem especial de camundongos que desenvolve diabetes, só 30% deles desenvolveram a doença.

FOLHA – O sr. diz que há relatos muito antigos de uso da maconha como antiinflamatório. Porque a ciência demorou tanto para começar a investigar as razões disso?

MECHOULAM – De fato, levou muito tempo. A primeira indicação de uso desse composto como antiinflamatório data de alguns milhares de anos. Dá para achar indicações na literatura chinesa, romana e grega. Eles pegavam a raiz, colocavam na água e, depois de algumas horas, colocavam na área inflamada, que era então afetada. Por que demorou tanto para algo se desenvolver a partir daí?

A razão é que farmacólogos e clínicos gostam de trabalhar com compostos purificados, porque do contrário o trabalho não pode ser reproduzido. Se você usar uma mistura, você não sabe direito o que tem em mãos. Se publicar isso num periódico científico, não vai chamar muita atenção, porque é uma mistura muito bruta. Até que os compostos da Cannabis fossem identificados, havia muito pouco trabalho moderno em canabinóides. Nós identificamos a maioria deles nos anos 1960. Uma vez que esses compostos se tornaram disponíveis, geraram um volume de trabalho enorme.

FOLHA – Ainda assim, químicos dizem que isolar o THC não era fácil.

MECHOULAM – Sim. Mas foi uma questão de tecnologia. Só isso. A morfina foi isolada do ópio há uns cem anos, e a cocaína foi identificada nas folhas de coca 150 anos atrás. A razão pela qual os canabinóides ainda não tinham sido isolados é que eles aparecem na natureza em uma mistura muito, muito bruta [em meio a muitas outras moléculas]. As pessoas não tinham as técnicas para separar os compostos puros.

FOLHA – Desde então, já se descobriu que canabinóides interferem em diversas funções fisiológicas. O sr. já tentou contar quantas são?

MECHOULAM – Não. Mas devem ser uns 25 ou 30 eventos fisiológicos muito centrais, diferentes entre si, desde ansiedade até desenvolvimento dos ossos. Essencialmente, todos os grandes sistemas biológicos envolvem canabinóides endógenos. Você pode perguntar: “Como é possível que eles estejam envolvidos em tudo?”.Isso pode parecer estranho, mas não é tanto, porque eles são encontrados no cérebro apenas onde e quando são necessários. Por exemplo: se você tem dor, os endocanabinóides não estarão presentes no cérebro em nível maior. Eles vão ser encontrados, como resultado da dor, apenas naquela área do cérebro que tem a ver com a dor, e não em outras.

FOLHA – O sr. isolou a anandamida há 15 anos. Já se imaginava que o campo de pesquisa cresceria tanto?

MECHOULAM – Eu acreditava que poderia ser importante, mas não tinha percebido que deveria ser um constituinte tão central. Nós tínhamos o THC antes disso, que é um material de uma planta, mas não sabíamos que tipo de ação os compostos endógenos teriam.

FOLHA – O nome anandamida foi escolhido por causa do barato da maconha, não? MECHOULAM – É verdade. “Ananda” em sânscrito quer dizer “alegria esplêndida”.

FOLHA – Por que não escolheram um nome em hebraico?

MECHOULAM – Nós tentamos achar um, mas foi difícil. Há muitos nomes que expressam “tristeza” em hebraico, mas não muitos para “alegria”. (Risos.) Nós tiramos um do sânscrito porque os indianos já usam a Cannabis há milênios.

FOLHA – A maconha está hoje na chamada Lista 4 da Convenção Única de Narcóticos das Nações Unidas, de 1961, junto com a cocaína e heroína. Para efeito de diplomacia, a maconha é considerada “perigosa” e “sem propriedades médicas”. Como o sr. vê essa situação?

MECHOULAM – Eu acho uma piada a maconha e a heroína receberem o mesmo tratamento. Não faz sentido cientificamente e não faz sentido do ponto de vista médico. Obviamente, heroína e cocaína são extremamente perigosas e devem continuar na lista, mas com a maconha há um problema. Não sou a favor do uso aberto da maconha. Isso ainda é uma coisa problemática. Pessoalmente, eu gostaria que pudéssemos parar com o uso de tabaco. O cigarro é muito ruim, mas é algo que não dá mais para deter.

O problema com muitas drogas é social, e cada país tem de tomar suas decisões. Por outro lado, deveria ser permitido administrar a maconha -de uma ou outra forma- como um agente medicamentoso, porque em algumas doença ela é excelente. Eu forneço THC líquido, em azeite de oliva, para o hospital ao qual sou associado, e os médicos têm permissão para prescrevê-lo em diversos casos, administrado sob a língua. Isso é regulamentado pelo nosso Ministério da Saúde, que está satisfeito em me dar apoio.

Se um paciente acha que sua doença pode ser tratada assim, ele solicita ao ministério, com apoio de seu médico, que tem de confirmar que a droga que a maconha vai substituir não é tão eficaz. Aí o ministério pode liberar. Usamos tanto THC para ser aplicado abaixo da língua quanto maconha para fumar.

FOLHA – Alguns médicos dizem que fumá-la é mais nocivo.

MECHOULAM – Não conheço casos em que ela tenha causado muitos problemas, porque ela é bastante bem regulada. O THC também. Damos o THC de maneira que ele não causa muitos problemas. Começamos com uma dose bem baixa, para o caso de a pessoa ser muito sensível. Se ela não for, já aumentamos a dose. Demos THC, por exemplo, a crianças que estavam sendo submetidas a quimioterapia. Já usamos a droga 400 vezes com crianças e, em todos os casos, vimos que náusea, vômito etc. pararam.

Damos também em alguns casos de dor. Em câncer, damos a pacientes de transplante de medula, que é muito doloroso e desagradável. Eles ficam satisfeitos. Usamos também em alguns casos de doença neurológica. Temos um caso de síndrome de Tourette em que a maconha fumada ajudou muito.

FOLHA – Você acha que ter se distanciado dos EUA e da Europa o ajudou a pesquisar maconha?

MECHOULAM – Sim. Nos anos 1960, as leis nos EUA eram tão estritas que os laboratórios acadêmicos não tinham como fazer muita pesquisa com isso. Tudo tinha de ser acompanhado por guardas etc., então ninguém estava mesmo fazendo muita coisa. Na Europa, havia um laboratório aqui e outro ali -na Alemanha e na então Tchecoslováquia- mas era só isso. Hoje, há centenas de laboratórios nessa linha de estudo.

FOLHA – Como o sr. vê a questão do vício no caso da maconha? MECHOULAM – Acho que já está bem claro que certamente ela não é tão viciante, comparada com cocaína, heroína, tabaco e altas doses de álcool. Essa substâncias são muito viciantes. A Cannabis é viciante, mas em uma escala muito menor.

FOLHA – Quais doenças tendem a se beneficiar mais rápido da pesquisa com Cannabis? Em quais seu grupo está trabalhando?

MECHOULAM – Há um bocado delas. Estamos trabalhando em osteoporose. Descobrimos que o agonista do receptor do CB2 é excelente em modelos animais para osteoporose. Trabalhamos também, contra doenças inflamatórias, com compostos que não causa “barato”- mas que são muito potentes. Temos um trabalho com o receptor CB1 relacionado a doenças hepáticas. Muitas delas causam a formação de compostos que afetam o cérebro. Descobrimos que esse efeito no cérebro pode ser bloqueado por um agonista [molécula que ativa a célula ao se ligar num receptor] do CB2 ou um antagonista [molécula que bloqueia o receptor] do CB1.

FOLHA – Não é estranho que grandes empresas farmacêuticas não estejam tentando ganhar dinheiro com canabinóides?

MECHOULAM – No passado elas não queriam mesmo, com algumas poucas exceções. É uma questão de relações públicas: não queriam ver nos jornais de de manhã: “Merck fatura milhões com maconha”. Apesar de algumas grandes empresas terem acumulado algum conhecimento, nunca fizeram nada de grande proporção. A primeira companhia a fazer algo grande foi a Sanofi.

Eles trabalharam em um antagonista para combater a obesidade. A droga deles, o Rimonaband, foi aprovada na Europa, e nas próximas semanas haverá uma discussão para avaliar a aprovação nos EUA. Eles dizem que esperam faturar até US$ 4 bilhões com as vendas, se a aprovação sair. Essa droga é um antagonista, porque os canabinóides aumentam o apetite e, se todo o sistema for bloqueado, acredita-se que as pessoas perderam um pouco de peso.

No campo dos agonistas, há uma droga sendo vendida por uma empresa britânica, a GW, na forma de spray no Canadá e em poucos países da Europa. Talvez seja aprovada nos EUA, pelo seguinte motivo: a partir de então eles saberão exatamente qual é o material administrado. Os americanos alegam -até com uma certa lógica médica- que se eles aprovarem a maconha medicinal, eles não saberão o que estará sendo ingerido pelo corpo. Mas agora eles se depararam com um spray 50% THC e 50% canabidiol, que pode ser usado no lugar da maconha em si.

FOLHA – O barato, como efeito colateral, não atrapalha a aprovação? Alguns farmacólogos falam em criar moléculas canabinóides que não tenham efeito psicotrópico.

MECHOULAM – Se a molécula for como o THC, que se liga ao receptor CB1, ela vai ter todos os efeitos do barato. Eliminar isso só será possível se alguém desenvolver compostos que se liguem ao CB1, mas não cruzem a barreira entre o sangue e o cérebro, agindo só na periferia do corpo. Mas a maioria das ações do CB1 ocorre por meio do cérebro, então esses compostos também não seriam eficazes. Mas há muitos compostos que estão sendo desenvolvidos dessa maneira. O canabidiol, por exemplo, é um antiinflamatório potente que não dá barato, porque não age por meio do CB1. O mesmo vale para outros derivados, como o canabigerol-DMH, que reduz a hipertensão sem dar barato.

FOLHA – Deve ser uma pergunta estúpida: o sr. já provou maconha?

MECHOULAM – Ela faz sentido. Quando eu e Yechiel Gaoni identificamos o THC e conseguimos purificá-lo, nós o testamos em macacos, que reagiram como esperávamos. Então, o próximo passo eram os humanos. Nós tínhamos alguns amigos e reunimos dez, em casais. Primeiro, cinco tomaram Cannabis e os outros cinco observaram. No final de semana seguinte, trocamos: os primeiros tomaram placebo e os outros tomaram Cannabis. Ninguém sabia se estava tomando placebo ou a coisa real.

Depois, pegamos THC e colocamos num bolo que minha mulher havia preparado, mas a dose ficou um pouquinho alta demais. Demos para cada um entre 10 e 12 miligramas, quando deveríamos ter dado cerca de 5. Depois de duas horas, o efeito era evidente. Se você come THC, em vez de fumar, leva mesmo mais tempo. Quando o efeito aparece, é definitivamente o barato, mas também depende da pessoa. Entre todos que tomaram, alguns simplesmente ficaram falando sem parar. Outros -minha mulher, por exemplo- apenas sentaram-se numa poltrona e ficaram sonhando bons sonhos, nada especial. Outro diziam “não sinto nada” e, de repente, em cinco minutos, começavam a rir como se algo muito engraçado tivesse sido dito. Depois de mais cinco minutos, paravam de rir. Nós tivemos um caso ruim. Uma jovem sucumbiu a suas “defesas internas”, por assim dizer. Era uma pessoa muito fechada e entrou numa espécie de situação de ansiedade. Mas os médicos do grupo cuidaram dela, acalmaram-na e deram algum sedativo. Foi isso.

FOLHA – Ainda é possível trabalhar nesse ambiente de informalidade?

MECHOULAM – Bom, eu tento fazer tudo de acordo com as regras, mas é claro que é preciso conseguir as autorizações etc. Mas é possível fazer praticamente qualquer experimento, se ele fizer sentido. Eu nunca tive muitos problemas com isso, na verdade. Até o governo americano está apoiando nosso trabalho. Eu tenho recebido um auxílio do NIH (Instituto Nacional de Saúde dos EUA) desde 1965, sem parar, e eles nunca interferiram no meu trabalho.

FOLHA – O sr. não disse que nessa época eles dificultavam a pesquisa?

MECHOULAM – No início da década de 1960 eles não estavam mesmo interessados em maconha. Diziam que era apenas um “problema da América do Sul” e não queriam apoiar pesquisa nisso. Mas na época houve um problema com um senador cujo filho havia sido preso por fumar um baseado. Ele ligou para o NIH perguntando se o rapaz iria “perder a cabeça”: queria saber o que poderia acontecer. Só que eles não sabiam nada, e já eram os anos 1960. Eles lembravam que eu tinha pedido um auxílio, me procuraram, me entrevistaram e perguntaram se eu podia lhes fornecer THC. Dei a eles todo o “suprimento mundial” de THC -algumas gramas, na época-, e eles começaram a fazer pesquisa. Depois disso, ficaram muito gratos e me deram o auxílio.

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